ADMET 预测与成药性评估
ADMET 指吸收、分布、代谢、排泄和毒性，描述化合物进入体内后的去向和安全性。ADMET 预测在合成和实验之前用计算方法估计这些性质，通常分两层：一层是基于理化性质的规则过滤，如 Lipinski 类药五规则、Veber 规则和结构警示；另一层是用实验数据训练的机器学习模型，预测 Caco-2 渗透性、血脑屏障透过、CYP 抑制、hERG 阻断、Ames 致突变性等终点。输入一般是化合物 SMILES 列表。常用于虚拟筛选后的候选排序、先导化合物优化，以及排除明显不具备成药性的分子。
什么时候用
- 虚拟筛选或对接后，对候选化合物做成药性过滤和排序
- 先导优化时比较类似物，找出拖累溶解度或渗透性的结构
- 提前识别 hERG、Ames、肝毒性等风险，安排实验优先级
- 判断中枢神经系统药物候选能否透过血脑屏障
- 筛除含 PAINS 等干扰结构、易在活性测试中出假阳性的分子
不适合的情况
- 用预测结果替代体外 ADME 和毒理实验：预测只用于排序和提示
- 多肽、抗体、寡核苷酸、金属配合物：超出小分子模型的训练范围
- 对转运体底物、天然产物生硬套用类药五规则
需要准备的数据
- 化合物结构
- SMILES 或 SDF，每个分子一个唯一编号；需标准化，去盐并统一电荷和互变异构表示
- 立体信息
- 手性中心和双键构型尽量完整，部分模型和结构警示对立体化学敏感
- 参照化合物
- 同靶点已上市药物或已知活性化合物，作为结果对照，帮助判断数值高低
- 已有实测数据（可选）
- 溶解度、渗透性、代谢稳定性等实测值，用来检验预测在本系列上是否可靠
分析步骤
- 1
结构标准化
用 RDKit 等工具去除盐和溶剂分子，中和电荷，统一互变异构体和芳香性表示，再去重。标准化后核对分子数量和结构是否与原始清单一致。
- 2
计算理化性质
计算分子量、cLogP、氢键供体与受体数、拓扑极性表面积（TPSA）、可旋转键数和芳香环数，作为规则判断和结果解释的基础。
- 3
规则与结构警示
应用类药五规则和 Veber 规则，计算 QED，并用 PAINS、Brenk 等子结构警示扫描。记录每个分子具体违反了哪一条，而不是只给通过或不通过。
- 4
终点预测
用模型预测吸收、分布、代谢、排泄和毒性终点，如 Caco-2、肠吸收、血脑屏障、血浆蛋白结合、CYP 抑制、hERG、Ames、肝损伤。注意每个终点输出的是概率、类别还是连续值。
- 5
适用域检查
计算每个分子与模型训练集的最近邻相似度，或使用工具自带的适用域提示。与训练集差异很大的分子，其预测单独标为低可信，不参与严格排序。
- 6
多工具交叉对照
关键终点用两种以上模型预测，结论一致的更可信；不一致时回到结构上找原因，例如是否含少见官能团或属于训练集中很少出现的骨架。
- 7
综合排序
把各终点汇总成热图或雷达图，按项目需求设定权重：中枢药物重视血脑屏障，口服药重视吸收和 CYP 相互作用，最后给出优先做实验的分子清单。
关键参数与决策
类药五规则的容忍度
规则为分子量 ≤500、cLogP ≤5、氢键供体 ≤5、受体 ≤10，原始表述是违反两条及以上时口服吸收风险高。要求全部满足会误删不少已上市药物。
终点选择
按给药途径和靶点选终点：口服药看溶解度、肠吸收和首过代谢；中枢药看血脑屏障和外排转运体；长期用药更关注肝毒性和 CYP 介导的药物相互作用。
分类概率阈值
很多毒性模型输出 0–1 概率，默认以 0.5 分类。早期筛选为避免漏掉风险可调低阈值，代价是更多分子被标为有风险；报告时应给出概率而不只是标签。
结构警示的处理
PAINS 和 Brenk 警示提示可能的检测干扰或化学反应性，不等于一定有问题，已上市药物中也有含警示结构的。建议标注后人工复核，而不是一律删除。
合成可及性
SA score 在 1 到 10 之间，越低越容易合成。与 ADMET 结果一起排序，可以避免挑出性质很好却难以合成或购买的分子。
常见错误
- 只用类药五规则判断成药性：规则针对被动吸收的口服小分子，对注射药、天然产物和转运体底物不适用，单独使用会误删有价值的分子。
- 把不同工具的数值混在一起比较：各工具训练数据和输出定义不同，同一终点的数值不能横向比较，应在同一工具内部排序。
- 不做结构标准化就预测：盐型、电荷和互变异构形式不同，会让同一化合物得到不同结果，导致结果无法复现。
- 对训练集之外的骨架过度信任：新颖骨架、大环和天然产物常在适用域外，模型仍会给出看似确定的数字。
- 用 ADMET 预测证明某个成分安全：预测只提示可能风险，阴性结果不等于无毒，不能当作安全性结论。
- 忽略剂量和暴露量：毒性与剂量相关，预测有 hERG 风险的分子在低暴露下可能可接受，反之低风险分子在高剂量下也可能出问题。
结果怎么看
理化性质与规则汇总表
列出每个分子的分子量、cLogP、TPSA、氢键供受体、可旋转键及违反的规则。先看整个系列的分布：若多数分子 cLogP 偏高或 TPSA 偏大，说明需要从骨架层面调整，而非逐个修饰。
ADMET 终点热图
行为分子、列为终点，颜色表示概率或预测值，用于发现某个终点上集中出现风险的子系列。若某终点所有分子颜色相同，先检查输出定义，或是否全部超出适用域。
成药性雷达图
把分子量、亲脂性、极性、溶解度、柔性、不饱和度放在同一图中，与推荐范围对比。超出范围的轴就是该分子的主要短板，适合在报告中展示单个候选。
BOILED-Egg 图
以 WLOGP 为横轴、TPSA 为纵轴，蛋白区提示可被肠道被动吸收，蛋黄区提示可能透过血脑屏障，点的颜色表示是否预测为 P-gp 底物。只反映被动扩散，评估中枢药物时较有用。
毒性风险清单
列出 hERG、Ames、肝损伤、皮肤致敏等终点的预测和触发的结构片段。若风险集中在共享某个片段的子系列，优先替换该片段，再重新预测比较。
和相近方法怎么选
规则过滤与机器学习预测
规则过滤透明、可解释、不依赖工具，但只反映理化性质；机器学习模型能预测具体终点，但依赖训练数据，有适用域限制。通常先用规则粗筛，再用模型对剩余分子做细致预测。
SwissADME、pkCSM 与 ADMETlab
SwissADME 侧重理化性质、类药性和吸收，提供 BOILED-Egg；pkCSM 和 ADMETlab 覆盖更多药代与毒性终点。网页工具适合少量分子，批量和需要复现的分析更适合本地模型脚本。
ADMET 预测与分子对接
对接回答能否结合靶点，ADMET 回答能否成为药。对接分数好但 ADMET 差的分子需要结构修饰；ADMET 好但结合弱的分子可作为骨架起点。虚拟筛选中通常两者结合排序。
常见问题
类药五规则是什么？
Lipinski 根据口服药物的统计规律总结：分子量不超过 500，cLogP 不超过 5，氢键供体不超过 5 个，氢键受体不超过 10 个。违反两条及以上时，口服吸收或渗透性差的可能性较大。它不适用于转运体底物和多数天然产物。
ADMET 预测准确吗？
因终点和化学空间而异。理化性质和部分吸收类终点预测较稳定，复杂的毒性终点（如肝损伤）不确定性更大。分子越接近训练集化学空间，预测越可信。预测适合用来排序和标记风险，关键结论需要体外实验确认。
免费的 ADMET 预测工具有哪些？
常用的有 SwissADME（理化性质、类药性、BOILED-Egg）、pkCSM、ADMETlab、ProTox（毒性），以及可本地运行的 ADMET-AI 等开源模型。少量分子用网页即可；分子多、需要复现或数据不便上传时，建议用本地开源模型。
预测显示 hERG 阳性的化合物还能用吗？
不一定要放弃。先看预测概率和是否在适用域内，再对照结构：碱性氮加高亲脂性是常见的 hERG 风险特征，可尝试降低碱性或亲脂性后重新预测。最终需要用 hERG 实验测定 IC50，并结合预期暴露量评估安全窗口。
成药性评估和 ADMET 预测是一回事吗？
有重叠但不相同。成药性评估更宽，除 ADMET 外还考虑类药性、结构警示、合成可及性和化学稳定性；ADMET 预测聚焦药代动力学和毒性终点。实际报告中常把两者合并成一张综合评估表。
在 Codar 里怎么做
在 Codar 里，你提供化合物 SMILES 列表或 SDF 文件，说明给药途径和关注的终点。Codar 先确认标准化方式和终点清单，再做 ADMET 性质与毒性预测，并对候选化合物做毒理风险评估，标出触发风险的结构片段。交付理化性质与规则汇总表、终点热图、毒性风险清单、综合排序表和可复现脚本。
这是虚拟筛选留下的 50 个化合物 SMILES，靶点在中枢，请预测血脑屏障、hERG、Ames 和 CYP 抑制，按类药五规则过滤后给我排序表。