QSAR 与 QSPR 建模
QSAR（定量结构-活性关系）和 QSPR（定量结构-性质关系）用一组化合物的结构特征去预测它们的生物活性或理化性质。做法是把每个分子转成数值表示——物理化学描述符或分子指纹，再用回归或分类模型拟合实测值。典型数据是一张表：每行一个化合物，含 SMILES 和一个实测终点，如同一靶点的 IC50、溶解度、logP 或渗透性。QSAR 的价值在于对未测化合物做排序和筛选，而不是给出精确数值；它的可靠性高度依赖训练集的化学空间覆盖，超出这个范围的预测没有意义，所以适用域评估是结果的一部分，而不是附加项。
什么时候用
- 一个靶点已有几百到几千条活性数据，想给新设计的分子排序
- 合成能力有限，需要先筛掉大概率低活性的候选
- 想找出哪些结构特征与活性或某个性质相关
- 需要为虚拟筛选的命中结果加一层活性预测过滤
- 预测溶解度、logD、代谢稳定性等理化或 ADMET 相关终点
- 比较不同分子表示方式在同一数据上的预测能力
不适合的情况
- 数据只有几十条且骨架单一：模型学不到可迁移的规律，容易拟合噪声
- 活性数据来自多种不相容的实验体系：标签本身不一致，拟合得再好也无意义
- 要解释作用机制或结合模式：QSAR 给相关性，机制要靠结构方法
需要准备的数据
- 化合物结构表
- CSV，含 SMILES 或 InChI 和化合物 ID。需去盐、中和电荷、统一互变异构写法，并去重
- 活性或性质标签
- 同一终点、同一单位。IC50、Ki 建议统一转为 pIC50、pKi（对摩尔浓度取负对数）
- 实验来源标注
- 记录 assay 类型、细胞系、文献或数据库来源，用于判断能否合并和解释离群点
- 外部测试集
- 建模前划出、全程不参与任何调参的化合物；来自新批次或新骨架时更有参考价值
分析步骤
- 1
整理与清洗结构
统一 SMILES 标准化流程：去除抗衡离子和溶剂、统一电荷状态、规范互变异构、去掉混合物和无机物。标准化后再按规范 SMILES 去重，同一化合物多条测值时取中位数并记录离散程度，差异过大的直接剔除。
- 2
统一活性终点
把 IC50、EC50 转成 pIC50，使分布接近对称并让误差在对数尺度上均匀。带不等号的审查数据（如大于 10 μM）不能当精确值用，常见做法是在回归里剔除、在分类里作为非活性类。记录活性范围跨几个对数单位。
- 3
计算描述符与指纹
常用两类表示：物理化学描述符（分子量、cLogP、TPSA、氢键供受体、可旋转键、芳香环数等）和指纹（Morgan/ECFP 按半径和位数生成，MACCS 为固定结构键）。描述符可解释，指纹对局部结构更敏感，可以分别建模比较。
- 4
特征过滤
去掉常数列和近常数列，去掉缺失率高的列，对高度相关的描述符保留一个。用指纹时去掉在整个数据集中出现次数极少的位。过滤规则只能在训练集上确定，再套用到测试集，否则会泄露信息。
- 5
选择拆分策略
随机拆分会让同一骨架的类似物同时出现在训练和测试集，指标虚高。建议用骨架拆分（按 Bemis-Murcko 骨架分组）或时间拆分，评估模型对新骨架的外推能力。两种拆分的结果都报告，差距大小本身就是重要信息。
- 6
训练与调参
回归可从随机森林、梯度提升、支持向量回归起步，线性模型作为基线。所有调参在训练集内部用交叉验证完成，常用 5 折。测试集只在最后评估一次，反复看测试集调模型等于把它变成了验证集。
- 7
定义适用域
用训练集刻画模型适用范围：常见做法是计算待测分子与训练集最近邻的指纹相似度，低于阈值的标为域外；描述符模型可用杠杆值配合残差做 Williams 图。预测结果必须带上是否在域内的标记。
- 8
稳健性检验
做 y 随机化：打乱标签重训多次，看指标是否降到随机水平。如果打乱标签后仍有不错的相关性，说明流程存在信息泄露或评价方式有问题。再检查残差最大的化合物，判断是标签错误还是活性悬崖。
关键参数与决策
指纹半径与位数
Morgan 指纹的半径决定考虑多大的局部环境，半径 2（常称 ECFP4）是常用起点；位数越大碰撞越少但维度更高。半径加大会让模型更依赖特定子结构，对新骨架泛化变差，建议比较几组设置。
拆分方式
骨架拆分比随机拆分严格得多，更接近真实使用场景。若两者差距很大，说明模型主要靠记住类似物。文献里报告的高 R² 常来自随机拆分，自己的模型要与之对比时需确认拆分方式一致。
适用域阈值
以最近邻 Tanimoto 相似度为准时，阈值常取 0.3 到 0.5 之间，具体值应由训练集内部的相似度分布决定而非照搬。阈值放松会让更多分子进入预测范围，但域边缘的预测误差明显增大。
活性阈值（分类任务）
把回归转成分类时需要一个活性界限，常用 1 μM 或 10 μM 等与项目目标匹配的值。阈值靠近数据中位数时类别较平衡；设得太极端会造成严重不平衡，此时准确率失去意义，要看召回和精确率。
重复测值的合并方式
同一化合物多来源测值常取中位数，比均值更抗离群。合并前先检查极差，跨 1 个对数单位以上通常意味着实验体系不同，应按来源分层或整条剔除，而不是硬平均。
常见错误
- 先用全量数据做特征选择或标准化再拆分：测试集信息泄露，指标会明显偏高且无法复现。
- 随机拆分加上大量同系列类似物：模型只是在找近邻，骨架拆分后性能往往大幅下降，报告的指标不代表外推能力。
- 把带不等号的活性当成精确值：阈值处堆积出一群假的相同数值，回归线被这些点拉偏，高活性区预测随之失准。
- 不做适用域判断就给全库打分：域外分子的预测值与随机猜测接近，却常被当作候选优先合成。
- 合并来自不同实验体系的 IC50：标签噪声超过结构带来的信号，模型拟合的其实是实验来源差异。
- 只报告交叉验证的 R² 不做 y 随机化：无法排除数据泄露或评价方式造成的虚假相关，指标再高也说明不了问题。
结果怎么看
预测值与实测值散点图
横轴实测、纵轴预测，附对角线。点应沿对角线分布；若预测值集中在均值附近形成一条水平带，说明模型几乎没学到信号。两端出现系统性回缩是回归常见现象，报告时要说明高活性区会被低估。
指标汇总表
回归看 RMSE、MAE、R² 和 Spearman 相关；分类看 AUC、精确率、召回和混淆矩阵。同时列出交叉验证与外部测试集的结果，两者差距大说明过拟合或拆分方式过于宽松。
残差与适用域图
把残差对最近邻相似度或杠杆值作图。正常情况下相似度越低残差越大；若域内也有大量大残差，模型本身能力不足，调阈值解决不了问题。
特征重要性
描述符模型可列出贡献最大的描述符，指纹模型可映射回具体子结构。看这些特征是否与已知构效关系吻合；若最重要的特征是分子量或原子数，模型可能主要在拟合分子大小。
和相近方法怎么选
描述符模型与指纹模型
描述符维度低、可解释性好，适合理化性质类终点和需要讲清趋势的场合；指纹对局部结构变化更敏感，在同一靶点的活性预测上通常更准，但单个位难以解释。实践中两者都建，若结论一致可信度更高。
QSAR 与基于结构的虚拟筛选
QSAR 依赖已有活性数据，只能在相近化学空间内排序，不需要靶点结构；基于结构的筛选需要蛋白结构和口袋，可以处理全新骨架。常见组合是先用对接扩大搜索范围，再用 QSAR 对命中结果做活性排序。
QSAR 与分子活性深度模型
树模型在几百到几千条数据上通常稳定且调参成本低；图神经网络或预训练分子模型在数据量大时可能更好，但小数据上优势不明显且方差大。数据规模有限时建议以树模型为基线，证明深度模型确有提升再采用。
常见问题
QSAR 建模最少需要多少化合物
没有统一硬门槛，关键看化学多样性而非条数。只有几十条且骨架单一时，模型往往只能区分同一系列内的强弱，对新骨架无外推能力。实践中常见的做法是先看骨架数量和活性跨度：骨架太少或活性跨度不到一个对数单位，建模价值都有限。
为什么交叉验证很好，预测新化合物却不准
最常见的原因是随机拆分让类似物分布在训练和测试两边，指标反映的是内插能力；真实使用时面对的是新骨架，属于外推。其次是没有做适用域判断，把域外分子的预测当作可信结果。改用骨架拆分重新评估，指标通常更接近真实水平。
活性悬崖会影响 QSAR 吗
会。活性悬崖指结构非常相似但活性差好几个数量级的分子对，它们违背相似性原理，使任何依赖相似度的模型在这些点上必然出错。处理方式不是删掉它们，而是单独标出来，在报告里说明模型在这些系列附近不可靠，并结合骨架与构效关系分析解释原因。
适用域一定要算吗
要。不带适用域的预测相当于不带误差范围的测量值。常见做法是给每个预测附上最近邻相似度和域内外标记，域外的分子只作参考不进入优先合成名单。这一步成本很低，却能避免把模型完全没见过的化学空间当成可信结果。
在 Codar 里怎么做
在生信模式里给出化合物活性数据和建模目标，Codar 会确认终点与拆分方式，再完成结构标准化、分子描述符与指纹计算、QSAR 或 QSPR 模型训练与交叉验证、适用域评估，交付指标汇总表、预测与实测散点图、特征重要性、带域内外标记的预测结果和可复现脚本。
我有一张 1200 个化合物的 CSV，含 SMILES 和某靶点 IC50，想建一个活性预测模型，用骨架拆分评估，并给我一批新分子的预测值和适用域判断。