药代动力学非房室分析（NCA）
非房室分析（NCA）是从血药浓度-时间曲线直接计算药代参数的方法，不假设体内有几个房室，因此结论不依赖模型结构。核心输出是暴露量相关参数（AUC、Cmax、Tmax）和处置相关参数（终末半衰期、清除率、分布体积、平均滞留时间）。典型数据是一张长表：受试个体、给药信息（剂量、途径）、采样时间和对应浓度。AUC 用梯形法在观测点之间积分，终末段用对数线性回归外推到无穷。NCA 的结果质量几乎完全由采样设计决定——采样覆盖不到吸收峰或终末相，再精细的计算也补不回来。本页为科研方法介绍，不作为临床给药依据。
什么时候用
- 单次或多次给药的血药浓度数据，需要报告 AUC、Cmax 等标准参数
- 比较不同剂量下暴露量是否呈比例，判断线性药代
- 静脉与口服给药对照，估算绝对生物利用度
- 比较不同制剂或不同给药途径的暴露差异
- 多次给药后评估蓄积程度和是否达到稳态
- 动物实验中按剂量组汇总暴露参数，支持毒理与药效分析
不适合的情况
- 需要预测未研究剂量或给药方案下的浓度：应改用房室模型或群体药代模型
- 采样点过少且集中在一段时间内：终末斜率和 AUC 都无法可靠估计
- 浓度数据大量低于定量下限：暴露量会被系统性低估
需要准备的数据
- 浓度-时间数据
- 长表：个体 ID、名义与实际采样时间、浓度、单位。时间统一以给药时刻为零点
- 给药信息
- 剂量、途径（静脉推注、输注、口服）、输注时长、给药次数与间隔；单位与浓度单位需配套
- 定量下限信息
- 分析方法的 LLOQ 及 BLQ 标记规则；需明确给药前与曲线中间的 BLQ 分别怎么处理
- 个体与分组信息
- 体重、剂量组、性别、给药周期等，用于剂量归一化和分组汇总
分析步骤
- 1
整理数据与单位
统一浓度和剂量单位，确认时间以给药为零点并使用实际采样时间而非名义时间。核对每个个体的采样序列是否完整、有无重复记录。单位不一致是清除率和体积算错几个数量级的主要原因。
- 2
处理 BLQ 与缺失
常见规则是：给药前及首个可定量值之前的 BLQ 记为零，曲线中间夹着的 BLQ 视为缺失，终末段连续 BLQ 从该点起截断。规则必须事先定好并在报告里写明，不同规则下 AUC 和半衰期会不同。
- 3
读取 Cmax 与 Tmax
两者按观测值直接取，不做拟合。若最高浓度出现在首个采样点，说明峰可能被漏掉，Cmax 被低估；若出现在最后一点，采样时间太短。这两种情况都要在结果里标注，而不是照常报告。
- 4
计算 AUC 到末点
用梯形法在相邻点间积分。上升段用线性梯形，下降段常用对数梯形（线性上升-对数下降），可减少对指数衰减段的高估。记录最后一个可定量时间点 t_last 及对应浓度，它决定后面外推的大小。
- 5
估计终末斜率 λz
在半对数图上选终末直线段做回归，通常至少取三个点，且不包含 Cmax。可按调整后相关系数选最佳点组，但必须人工核对所选点确实落在直线段上。λz 决定半衰期和外推部分，选点草率会直接改变结论。
- 6
外推到无穷并评估
AUC 从 t_last 外推的部分等于 Clast 除以 λz，与 AUC(0-t) 相加得到 AUC(0-inf)。计算外推占总量的百分比，常用的可接受标准是不超过 20%；超过说明采样没有覆盖足够长的终末相，AUC(0-inf) 只能作参考。
- 7
导出处置参数
半衰期为 ln2 除以 λz。静脉给药时清除率等于剂量除以 AUC(0-inf)，分布体积可由清除率与 λz 推出；口服给药只能得到 CL/F 和 V/F，因为生物利用度未知。把这两类参数混在一张表里不加标注很容易被误读。
- 8
分组汇总与作图
按剂量组或处理组汇总参数，AUC 和 Cmax 分布通常右偏，常报告几何均值与几何变异系数，Tmax 报告中位数与范围。同时画线性和半对数两张浓度-时间图，半对数图用来核对终末相是否为直线。
关键参数与决策
梯形法的选择
全程线性梯形在浓度快速下降段会高估 AUC；线性上升-对数下降在下降段改用对数插值，更贴合指数衰减。选择会影响 AUC 数值，同一项目内必须统一，并在方法中写明用的是哪一种。
λz 的取点规则
常要求至少三个点、不含 Cmax、且覆盖一定时间跨度。自动选点依据拟合优度，但可能挑到仍处于分布相的点，使半衰期被低估。建议自动选点加人工核查，并记录每个个体实际用了哪些点。
AUC 外推百分比的接受标准
外推部分通常控制在 20% 以内，这是业内常用的经验标准。超标时可以只报告 AUC(0-t) 或 AUC 到某个固定时间，并说明采样跨度不足，而不是直接使用外推值做剂量比例或生物利用度计算。
BLQ 处理规则
首个可定量值之前记零、中间视为缺失、终末段截断是常见约定。另一种做法是按 LLOQ 的一半代入，会抬高 AUC 并改变 λz。规则不同结果不可比，跨研究比较前先确认两边用的是同一套。
稳态与蓄积的判定
多次给药时计算给药间隔内的 AUCtau 和蓄积比（多次与单次给药暴露之比）。判断是否达稳态需看连续几次给药前浓度是否稳定，而不是只看给药次数是否超过几个半衰期。
稀疏采样的处理
动物实验常每个个体只取少数点。此时不能按个体算参数，而应在时间点上汇总浓度得到平均曲线，再做 NCA，并用适当方法估计 AUC 的标准误。按个体强行计算会得到大量无效的 λz。
常见错误
- 用名义时间代替实际采样时间：采样偏差被平摊到各段，AUC 和 λz 都带上系统误差，个体间差异也被放大。
- λz 取点落在分布相：半衰期明显偏短，AUC 外推量偏小，清除率随之被高估，蓄积预期也会判断错误。
- 外推比例超过两成仍直接用 AUC(0-inf)：暴露量主要由外推假设决定，剂量比例和生物利用度结论不可靠。
- 口服数据算出的 CL/F 当成真实清除率：没有静脉对照时 F 未知，两者可能相差很大，跨途径比较会得出错误结论。
- BLQ 一律代入 LLOQ 的一半：终末段被人为抬平，半衰期延长，AUC 虚高，组间真实差异被稀释。
- 单位未统一（如浓度 ng/mL 与剂量 mg 混用）：清除率和体积差出数量级，但表格里看起来仍然正常。
结果怎么看
浓度-时间曲线（线性与半对数）
线性图看峰形和达峰时间，半对数图看终末相是否呈直线。半对数图上终末段仍在弯曲，说明没采到真正的终末相，半衰期会被低估；若最后几点上下跳动，多为接近 LLOQ 的测定噪声。
个体参数表
每个体一行：Cmax、Tmax、AUC(0-t)、AUC(0-inf)、外推百分比、λz 及其所用点数和拟合优度、半衰期、CL 或 CL/F、V 或 V/F。先看外推百分比和 λz 点数，这两列决定该个体的参数能不能用。
分组汇总表
按剂量组给出几何均值、几何变异系数、中位数与范围。AUC 与 Cmax 用几何统计量，Tmax 用中位数。变异系数异常大时先回查个体曲线，常能找到采样缺失或给药记录错误的个体。
剂量比例关系图
把剂量归一化后的 AUC 对剂量作图或做对数-对数回归。斜率接近 1 提示暴露与剂量成比例；明显小于 1 常见于吸收饱和，大于 1 提示清除途径饱和，两者都意味着不能按比例外推剂量。
和相近方法怎么选
NCA 与房室模型分析
NCA 不假设结构，计算透明、重复性好，适合标准化报告暴露量；房室模型能拟合完整曲线、预测未观测的剂量和给药方案，但结论依赖模型选择和拟合质量。常规做法是先用 NCA 给出描述性参数，再在需要预测时建模。
NCA 与群体药代（PopPK）
NCA 要求每个体有较密集的采样，逐个体算参数；群体药代可以处理稀疏、不规则的采样，并把个体间变异和协变量（体重、肾功能等）显式建模。临床数据采样稀疏时 PopPK 更合适，早期密集采样研究用 NCA 即可。
线性梯形与对数梯形
线性梯形在浓度单调下降且降幅较大的区间会高估曲线下面积；对数梯形假设区间内呈指数衰减，更接近实际，但在浓度上升段或出现浓度相等、为零的点时不适用。常用折中是上升段线性、下降段对数。
AUC(0-t) 与 AUC(0-inf)
AUC(0-t) 只用观测数据，不依赖 λz，稳健但依赖采样跨度；AUC(0-inf) 包含外推部分，便于计算清除率和生物利用度，但外推比例大时主要反映假设。报告时两者都给，并附外推百分比，读者才能判断可信度。
常见问题
λz 到底该选哪几个点
原则是选真正落在终末对数线性段的点：通常至少三个、不包含 Cmax、时间跨度尽量覆盖一个以上半衰期。可以用调整后相关系数自动挑选最佳组合，但必须在半对数图上人工确认这些点在一条直线上。所选点与跨度应逐个体记录在结果表里。
AUC 外推比例超过 20% 怎么办
首先说明采样跨度不足，这是设计问题而非计算问题。处理上可以只报告 AUC(0-t) 或统一到某个固定时间点的 AUC 做组间比较，并避免用该个体的 AUC(0-inf) 去算清除率、分布体积和生物利用度。后续研究应延长采样时间或提高终末段检测灵敏度。
口服给药能算清除率和分布体积吗
只能算 CL/F 和 Vz/F，即含生物利用度的表观值。要得到真实的 CL 和 V，需要同一物种的静脉给药数据，用口服与静脉的剂量归一化 AUC 之比估算 F 之后再换算。把 CL/F 直接当清除率比较不同制剂，会把吸收差异误读成清除差异。
BLQ 数据怎么处理才规范
关键是事先定规则并全程一致。常见约定是：首个可定量浓度之前的 BLQ 记为零，曲线中间孤立的 BLQ 视为缺失不参与积分，终末段连续 BLQ 从第一个开始截断、不参与 λz 回归。不要用 LLOQ 的一半统一代入，那会抬高终末段并扭曲半衰期。
动物实验每只只取两三个点能做 NCA 吗
不能按个体算。这种稀疏采样需要把同一时间点的多只动物浓度汇总成一条平均曲线再做 NCA，参数是组水平的，个体间变异无法从中得到，并且要用适当方法估计 AUC 的不确定度。若必须得到个体参数和变异来源，应改用群体药代方法。
在 Codar 里怎么做
在生信模式里提供浓度-时间数据和给药信息，Codar 会确认 BLQ 规则、梯形法和 λz 取点方式，再完成非房室药代动力学分析，交付个体参数表（AUC、Cmax、Tmax、半衰期、清除率、分布体积与外推百分比）、分组汇总表、线性与半对数曲线图和可复现脚本。
这是一份大鼠单次口服三个剂量组的血药浓度数据，帮我做 NCA，给出各组 AUC、Cmax、半衰期和 CL/F，并判断暴露是否与剂量成比例。