免疫治疗疗效预测（TIDE、IPS）
免疫检查点抑制剂（ICB）只对部分患者有效，研究中常希望从治疗前肿瘤的表达或基因组特征推测哪些患者更可能获益。TIDE（Tumor Immune Dysfunction and Exclusion）从两个角度刻画免疫逃逸：T 细胞浸润较多时评估其功能失调程度，浸润较少时评估 T 细胞被排斥的程度，综合得到一个分数，分数越高通常提示越可能免疫逃逸。IPS（immunophenoscore）则根据 MHC 分子、免疫调节分子、效应细胞和抑制细胞四类基因的表达加权得到 0 到 10 的评分，越高通常提示免疫原性越强。这类分析常用于比较风险分组或分子亚型之间的潜在免疫治疗获益，并用真实接受过 ICB 治疗、带有疗效标注的公开队列加以验证。本页内容为科研分析，不替代临床诊断或用药决策。
什么时候用
- 比较预后模型的高低风险组在潜在免疫治疗获益上的差异
- 评估不同分子亚型或聚类的免疫逃逸特征
- 在公开 ICB 队列中检验某个基因或特征能否区分响应与无响应
- 结合 TMB、免疫浸润等多类指标，综合描述肿瘤免疫状态
- 为 TCGA 队列的分组结果补充 IPS 层面的免疫表型证据
不适合的情况
- 对单个患者给出是否适合免疫治疗的判断
- 只有 TCGA 等未接受免疫治疗的队列时，宣称预测了真实疗效
- 非实体瘤或缺少验证背景的癌种，直接套用 TIDE 阈值解读
需要准备的数据
- 肿瘤表达矩阵
- 治疗前肿瘤组织的基因表达，行为基因符号、列为样本；TIDE 需要做过对数转换并按基因在样本间中心化的数据
- 癌种与治疗信息
- 癌种决定 TIDE 中的参数选择；记录是否接受过既往治疗，因为治疗会改变免疫微环境
- 分组或模型分数
- 需要比较的风险分组、亚型或基因表达，用于和 TIDE、IPS 结果关联
- ICB 验证队列
- 带有响应标注（如 RECIST 评估的 CR、PR、SD、PD）或生存信息的公开免疫治疗队列表达数据
分析步骤
- 1
整理表达数据
统一基因符号，去除重复基因，将 RNA-seq 计数转为 TPM 等可比尺度并做 log 转换。TIDE 输入还需按基因减去所有样本的均值，样本数太少时这一步的参考不稳定。
- 2
计算 TIDE
上传或本地计算 TIDE，选择对应癌种参数，得到 TIDE 分数、功能失调分数、排斥分数及预测响应标签。检查样本数和基因覆盖是否满足要求，缺失关键基因会影响结果。
- 3
获取或计算 IPS
TCGA 样本可直接从 TCIA 获取已计算的 IPS；其他数据按四类基因的表达标准化后加权求和计算。确认计算所用表达尺度与原方法一致。
- 4
组间比较
比较不同风险组或亚型的 TIDE、排斥、功能失调和 IPS 分布，并结合免疫浸润、TMB、检查点基因表达一起解读，判断差异是否方向一致。
- 5
ICB 队列验证
在接受过 ICB 治疗的公开队列中，用同样的规则计算分组或分数，比较响应与无响应患者，或绘制生存曲线。注意验证队列与研究队列的癌种、药物和测序平台差异。
- 6
评估预测性能
以响应状态为结局计算 ROC 和 AUC，并与 TMB、PD-L1 表达等已有指标比较。性能需在独立队列中复现，单一队列的高 AUC 不足以支持结论。
关键参数与决策
TIDE 癌种选择
TIDE 的参数主要来自黑色素瘤和非小细胞肺癌等免疫治疗队列。其他癌种需选择通用设置，结果解释力较弱，宜作为相对比较而非绝对预测。
表达标准化方式
TIDE 依赖样本间的相对表达，按基因中心化前，样本应来自同一平台和处理流程。混合不同平台的数据会让中心化结果反映平台差异而非免疫状态。
响应的定义
常把 CR 和 PR 定义为响应、SD 和 PD 为无响应，也有研究将持续 SD 归入获益组。定义不同会改变结果，应预先确定并在文中说明。
验证队列的选择
优先选择癌种、药物靶点和样本时间点接近的队列，例如治疗前活检的 RNA-seq。治疗中样本和治疗前样本不应混用。
常见错误
- 只在 TCGA 中比较 TIDE 就宣称某组免疫治疗效果更好：TCGA 患者大多未接受免疫治疗，这只能说明免疫逃逸特征不同，不能等同于疗效差异。
- 把 TIDE 的预测响应标签当作真实疗效：标签是模型推断结果，需要在有真实疗效标注的队列中验证才能作为证据。
- 合并多个平台的数据后统一中心化：平台差异被当作样本差异，TIDE 分数可能主要反映数据来源而非肿瘤免疫状态。
- 用很少样本做中心化：TIDE 的相对分数依赖队列整体，样本过少时同一样本在不同队列中分数会明显不同。
- 在不同癌种之间直接比较分数绝对值：各癌种免疫微环境基线差异很大，跨癌种比较应改为癌种内分层分析。
- 忽略样本肿瘤纯度：纯度低的样本免疫和基质信号更强，可能同时影响 TIDE、IPS 和风险分组，造成虚假关联。
结果怎么看
TIDE 分组比较图
按风险组或亚型比较 TIDE、功能失调和排斥分数。需要结合两个子分数看：TIDE 升高可能来自排斥增加，也可能来自功能失调，两者的生物学含义不同。
IPS 小提琴图
展示不同组的 IPS 或针对 CTLA-4、PD-1 阻断的 IPS 亚分数分布。组间差异应结合四类组成成分查看，判断差异主要来自效应细胞还是抑制性细胞。
响应比例柱状图
在 ICB 队列中展示各组响应患者比例，并用卡方或 Fisher 精确检验比较。每组人数较少时比例波动大，应同时报告样本数。
ROC 曲线与生存曲线
ROC 显示分数区分响应与无响应的能力；生存曲线展示 ICB 队列中高低组的生存差异。只有在独立队列中方向一致、效应稳定，才说明预测价值较可靠。
和相近方法怎么选
TIDE 与 IPS
TIDE 侧重免疫逃逸机制，需要队列层面的相对表达，结果为分数和预测标签；IPS 基于四类免疫基因的加权表达，侧重免疫原性，TCGA 有现成结果可直接使用。两者常同时报告，方向一致时结论更稳健。
表达评分与 TMB
TMB 反映新抗原负荷，是部分癌种的已知相关指标，但需要突变数据；TIDE、IPS 只需表达数据，反映微环境状态。两者信息互补，可以联合建模或分层分析。
疗效预测与免疫浸润分析
免疫浸润分析估计各类免疫细胞的相对丰度，是描述性结果；疗效预测试图把这些特征与 ICB 获益联系起来。浸润高不一定意味着响应好，还要看功能状态和逃逸机制。
常见问题
TIDE 分数怎么解读？
TIDE 分数越高，通常提示肿瘤免疫逃逸越强，免疫检查点抑制剂获益可能性越低。它是队列内的相对值，适合组间比较，不宜对单个样本的绝对值做强结论。同时查看功能失调和排斥两个子分数，有助于理解逃逸机制。
IPS 数据在哪里获取？
TCGA 各癌种样本的 IPS 可以在 TCIA（The Cancer Immunome Atlas）数据库中下载，包括针对不同检查点阻断情形的亚分数。非 TCGA 数据需要按原方法提供的基因列表和权重自行计算。
有哪些公开的免疫治疗队列可以用来验证？
常用的有黑色素瘤抗 PD-1 或抗 CTLA-4 治疗队列、尿路上皮癌阿替利珠单抗治疗的 IMvigor210 队列等。选择时注意癌种、药物、样本时间点和是否提供原始表达与疗效标注。
只有 TCGA 数据能做免疫治疗疗效预测吗？
可以做免疫逃逸和免疫表型层面的比较，例如高低风险组的 TIDE、IPS 差异，但这属于推测性证据。要说明对免疫治疗疗效有预测价值，需要在真实接受 ICB 治疗的队列中验证。
TIDE 适用于所有癌种吗？
TIDE 的模型参数主要依据黑色素瘤和非小细胞肺癌等队列建立，在这些癌种中证据较多。其他癌种可以计算，但解释应更保守，最好用同癌种的 ICB 队列补充验证。
在 Codar 里怎么做
在 Codar 中提供肿瘤表达数据和分组信息后，会先确认癌种、标准化方式和验证队列方案，然后计算 TIDE 及其子分数、整理或计算 IPS，比较各组的免疫逃逸与免疫表型差异，并在公开 ICB 队列中检验响应比例和区分能力。交付评分表、组间比较图、ROC 与生存曲线、分析报告和可复现脚本。
我在 TCGA 肝癌里建了一个 5 基因风险模型，想比较高低风险组的 TIDE 和 IPS，再用公开免疫治疗队列看高风险组响应率是否更低。