ACMG/AMP 与 ClinGen 分类标准
2015 年 ACMG/AMP 指南把胚系变异分为致病、可能致病、意义未明、可能良性和良性五类，依据人群频率、功能实验、家系共分离、计算预测等证据组合判断。ClinGen 对部分证据强度做了细化，CNV 另有评分框架。
10个分析 Skill · Codar 生信插件
临床基因组学 AI 分析
临床基因组学研究胚系变异与遗传病的关系，常见数据是先证者或家系的 WES、WGS 变异结果，加上用 HPO 术语描述的表型。Codar 的这个插件覆盖三联体与家系变异排序、HPO 表型匹配、致病性与剪接效应预测、ACMG/AMP 变异分类、ACMG/ClinGen CNV 分类和证据检索。结果仅供科研，不替代临床诊断。
临床基因组学能回答哪些研究问题
- 先证者的外显子数据里，哪些变异最能解释其表型？
- 这个错义变异按 ACMG 标准应归为哪一类？
- 患儿是否携带新发变异或复合杂合变异？
- 这个内含子变异会不会影响 mRNA 剪接？
- 这段拷贝数缺失是否涉及已知的剂量敏感基因？
临床基因组学分析流程
- 1
整理变异与表型
汇总先证者和家系成员的 VCF，用 HPO 术语规范描述表型；表型越具体，后面的排序越有效。
- 2
按遗传模式过滤
按新发、隐性纯合、复合杂合、X 连锁等模式筛选，并用人群频率排除常见变异。
- 3
致病性预测
对候选变异做致害性和剪接效应预测，预测结果只作为支持证据之一，不单独定性。
- 4
表型匹配排序
把患者表型与疾病、基因的表型注释匹配，结合遗传模式给出候选基因排序。
- 5
证据评级
检索 ClinVar 和文献，按 ACMG/AMP 规则逐条列证据、给出分类建议，CNV 按 ClinGen 框架评分。
- 6
复核与验证
整理候选变异表和证据清单供研究者复核，关键变异建议用 Sanger 测序等方法验证。
常用方法与怎么选
Exomiser 与 LIRICAL
这类表型驱动的工具把患者 HPO 表型与已知疾病、模式动物表型的相似度，和变异频率、致病性评分结合起来，对候选基因排序。表型录入越准确，排序越可靠；尚未报道的新致病基因可能排名靠后。
REVEL、CADD 与 SpliceAI
REVEL 主要用于错义变异致害性评估，CADD 可对多种变异类型打分，SpliceAI 用于预测变异对剪接的影响。在 ACMG 框架中计算预测通常只算支持级证据，不同工具结论冲突时应谨慎采用。
gnomAD 与 ClinVar
gnomAD 提供不同人群的等位基因频率，用来排除对罕见病而言过于常见的变异；ClinVar 汇集各实验室提交的变异解读，使用时要看提交时间、审核星级以及是否存在解读冲突。
需要准备的数据
- 先证者及父母的 VCF 或 BAM 文件
- 家系信息（PED 文件）
- 用 HPO 术语描述的患者表型
- 已有的 CNV 检测结果（如有）
能得到的结果
- 按遗传模式筛选后的候选变异表
- 结合表型的候选基因排序
- 每个变异的 ACMG 证据条目与分类建议
- 致害性与剪接效应预测汇总
- CNV 的 ACMG/ClinGen 评分结果
- 可复现的过滤脚本与证据来源清单
临床基因组学插件包含的分析能力
共 10 项。启用插件后，Codar 会按任务自动选用，不需要逐个记住名称。
- HPO表型与疾病匹配
- ACMG与AMP胚系变异分类
- 罕见病基因组诊断
- 变异致害性与剪接效应预测
- 三联体与家系变异排序
- 临床变异证据检索
- ACMG与ClinGen胚系CNV分类
nf-core 标准流程（3 个）
- nf-core-drop流程
- nf-core-longraredisease流程
- nf-core-raredisease流程
在 Codar 里怎么用
- 1
切换到生信模式
在 Codar 左上角选择 Codar 生信。
- 2
启用「临床基因组学」
在插件页找到「临床基因组学」，安装或启用。
- 3
描述研究问题
用一句话写清数据和目标，确认分析方案后开始执行。
可以这样提问
帮我对这例先证者和父母的三联体外显子数据做变异排序，结合 HPO 表型给出 ACMG 分类候选。
临床基因组学常见问题
ACMG 变异分类的五个等级怎么判定？
ACMG/AMP 指南把证据分为致病和良性两个方向，各自又分非常强、强、中等、支持等强度，按规定的组合规则得出致病、可能致病、意义未明、可能良性或良性。新证据出现后，同一变异可能被重新分类。
三联体测序比只测先证者好在哪里？
有父母数据时可以直接识别新发变异，判断两个杂合变异是否分别来自父母（即复合杂合），还能排除大量遗传自健康父母的变异，候选数量会明显减少。只测先证者时，这些判断需要额外验证。
全外显子测序没找到致病变异，下一步怎么做？
可以先用更新后的数据库和更完整的表型重新分析；再考虑 WGS 检出非编码区、结构变异和重复扩增，或结合 RNA-seq 发现剪接和表达异常。相关结论需由临床遗传专业人员判断。
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